Inferencia de transferencia genética horizontal

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La inferencia de transferencia genética horizontal o lateral es una forma de estudiar la historia evolutiva de los genes mediante la filogenética computacional. La transferencia genética horizontal (TGH o TGL) consiste en la transmisión de partes de ADN genómico entre organismos a través de un proceso desacoplado de la herencia vertical por reproducción. Este fenómeno complica las investigaciones del parentesco evolutivo de linajes y especies, por lo que es importante determinar su presencia y las especies implicadas. Para detectar la transferencia genética horizontal se utilizan dos tipos de métodos:

1) Los métodos paramétricos se basan en el análisis de la secuencia del genoma de la especie huésped para identificar desviaciones del promedio genómico. Estos métodos eran muy importantes cuando existían pocos genomas secuenciados de especies relacionadas, pero fallan en la detección de eventos de transferencia genética horizontal muy lejanos en el tiempo.

2) Los métodos filogenéticos explotan la disponibilidad de secuencias genómicas para efectuar una comparación entre genomas relacionados. Suelen caracterizar mejor los eventos de transferencia genómica —notablemente al determinar la especie donadora y el tiempo de transferencia— Sin embargo, también están sujetos a fallos.

En la práctica, la combinación de diferentes métodos mejora la inferencia, aunque también conlleva el riesgo de falsos positivos.[1]​

Transferencia genética horizontal[editar]

Frederick Griffith demostró la transferencia genética horizontal en 1928 al observar en un experimento que cepas virulentas de Streptococcus pneumoniae eran capaces de transmitir la virulencia a cepas no virulentas mediante un mecanismo conocido como transformación.[2]​ Observaciones similares en las décadas de los cuarenta[3]​ y cincuenta[4]​ del siglo XX evidenciaron la existencia de mecanismos adicionales de transferencia horizontal: la conjugación y la transducción.[5]​

Aunque los eventos de TGH pueden no resultar en cambios fenotípicos, se puede inferir si han tenido lugar mediante el análisis de la secuencia genómica. Estos análisis se pueden dividir en dos grupos según el enfoque adoptado: métodos paramétricos y filogenéticos. Los métodos paramétricos se centran en la búsqueda de secuencias de ADN que difieran significativamente del promedio genómico en parámetros como el contenido de las bases CG o el uso preferencial de codones. Los métodos filogenéticos examinan la historia evolutiva de los genes en diferentes especies e identifican filogenias incompatibles.[6]​

Métodos paramétricos[editar]

Los métodos paramétricos utilizan marcadores genéticos, característicos de especies relacionadas o clados, para inferir la transferencia genómica horizontal. La diferencia entre un fragmento del genoma y el marcador es un indicio de una posible transferencia horizontal. Por ejemplo, el porcentage de guanina y citosina (GC) es característico del genoma del organismo y los segmentos genómicos con un porcentaje muy diferente del promedio pueden provenir de un evento de TGH desde otra especie. Los marcadores genéticos usualmente utilizados para detectar TGH incluyen la composición de nucleótidos,[7]​ las frecuencias de oligonucleótidos[8]​ o características estructurales del genoma.[9]​

Para que estos métodos funcionen, los marcadores genéticos deben ser claramente reconocibles. Sin embargo, el genoma de una especie no es siempre uniforme: por ejemplo, el contenido GC es menor en el tercer nucleótido de los codones cerca del terminador de replicación,[10]​ y mayor en genes altamente expresados.[11]​ Esta variabilidad intragenómica debe tomarse en cuenta para evitar marcar segmentos nativos como productos de transferencia genética horizontal.[12]​

Es igualmente importante que los segmentos transferidos horizontalmente exhiban los marcadores genéticos de la especie donante. Sin embargo, las secuencias transferidas experimentan los mismos procesos mutacionales que el resto del genoma de la especie receptora, lo que borra lentamente los indicios de transferencias ocurridas mucho tiempo atrás hasta que es imposible detectarlas mediante métodos paramétricos.[13]​ Por ejemplo, Bdellovibrio bacteriovorus, una δ-proteobacteria depredadora, tiene un contenido GC homogéneo, por lo que cabría concluirse que su genoma es resistente a la transferencia genómica horizontal.[14]​ Sin embargo, un análisis posterior basado en métodos filogenéticos identificó varias TGH antiguas.[15]​ Asimismo, si el segmento insertado se ha asimilado previamente al genoma del receptor, como es el caso de las inserciones de profagos,[16]​ los métodos paramétricos pueden fallar. Además, la composición de la especie donante debe ser significativamente diferente de la de la especie receptora, una condición que puede perderse en el caso de que la distancia genética entre las especies sea pequeña o mediana, lo cual es muy prevalente. Por último, los genes adquiridos recientemente tienden a ser más ricos en AT que el promedio del receptor,[7]​ lo que indica que las diferencias en contenido GC pueden provenir procesos mutacionales desconocidos después de la adquisición y no del genoma del donante.

Composición de nucleótidos[editar]

Contenido medio CG en regiones codificantes de varias especies de bacterias en comparación con el tamaño del genoma.

El contenido GC bacterial varía mucho, entre el 13,5 % de Ca. Zinderia insecticola,[17]​ y et 75 % de Anaeromyxobacter dehalogenans.[18]​ Incluso dentro de un mismo grupo el porcentaje puede ser bastante diferente, como en el caso de las α-Proteobacterias, donde el promedio varía entre el 30 % y el 65 % aproximadamente.[19]​ Estas diferencias sirven para inferir sucesos de transferencia genómica.[7]​

Espectro de oligonucleótidos[editar]

El espectro de oligonucleótidos (o frecuencias de k-mero) mide la frecuencia de todas las posibles secuencias de nucleótidos de una longitud dada en el genoma. Esta cantidad varía menos en un genoma que entre genomas y puede, por lo tanto, utilizarse como un marcador genético para inferir fenómenos de transferencia horizontal.[20]​

La utilidad del espectro de oligonucleótidos viene dada por el número de oligonucleótidos posibles: 4n, donde n es el tamaño del oligonucleótido; por ejemplo, hay 45=1024 posible pentanucleótidos. Algunos métodos capturan las frecuencias en patrones de tamaño variable.[21]​

El uso preferencial de codones, una medida relacionada con la frecuencia de codones, fue uno de los primeros métodos utilizados para detectar sistemáticamente la transferencia genómica horizontal.[8]​ Este enfoque requiere un genoma receptor con una tendencia hacia ciertos codones sinónimos —diferentes codones que codifican el mismo aminoácido— claramente diferente de la tendencia en el genoma de la especie donante. El oligonucleótido más simple utilizado como marcador genético es el dinucleótido; por ejemplo, el tercer nucleótido en un codón y el primer nucleótido en el siguiente codón representan el dinucleótido menos restringido por la preferencia de aminoácidos y de codones.[22]​

Es importante optimizar el tamaño del rango del genoma donde se computa la frecuencia de oligonucleótidos: un rango amplio amortigua la variabilidad del genoma de la especie receptora, pero dificulta la detección de TGH de regiones pequeñas.[23]​ Un rango de 5 kb con una separación de 0.5 kb se considera un buen compromiso para obtener las frecuencias de tetranucleótidos.[24]​ las cadenas de Markov son un método conveniente para modelar marcadores genéticos de oligonucleótidos. La transición de la matriz de probabilidad se deriva para genes endógenos contra genes adquiridos,[25]​ de donde se calculan las probabilidades a posteriori bayesianas para un segmento particular de ADN.[26]​

Características estructurales[editar]

Las características estructurales del ADN —como la energía de interacción entre pares de bases vecinos,[27]​ el ángulo de giro entre dos pares de bases no coplanares[28]​ o la deformación del ADN inducida por las proteínas que interactúan con la cromatina,[29]​— pueden representarse como una secuencia numérica. El análisis de autocorrelación de tales secuencias muestra periodicidades características en genomas completos.[30]​ Este tipo de análisis se usó para comparar el espectro de periodicidad de regiones del genoma de la bacteria termofílica Thermotoga maritima,[31]​ con el de regiones homólogas en la archaea Pyrococcus horikoshii.[9]​ Los resultados de este estudio sirvieron de apoyo a la hipótesis de una transferencia genómica masiva entre los reinos bacteria y archaea.[9]​

Contexto genómico[editar]

Las islas genómicas, regiones adquiridas por transferencia horizontal de típicamente 10–200 kb de tamaño permiten identificar genes no nativos por su posición en un genoma.[32]​ Por ejemplo, un gen de origen ambiguo que forma parte de un operón no nativo es a su vez muy probablemente adquirido. La repetición de secuencias en ambos extremos de una región o la presencia de integrasas o transposasas pueden indicar una región no nativa.[33]​

Un programa de aprendizaje automático que combina análisis de frecuencia de oligonucleótidos con el contexto genómico ha dado buenos resultados en la identificación de islas genómicas.[34]​ El contexto también se ha utilizado como un indicador secundario, después de descartar genes de origen conocido basándose en otros métodos paramétricos.[35]​

Métodos filogenéticos[editar]

La secuenciación de numerosos genomas ha facilitado el uso de los análisis filogenéticos en la detección de tranferencias horizontales. Los métodos filogenéticos detectan inconsistencias en la historia de la evolución de los genes de dos formas: explícitamente, reconstruyendo el árbol genético y reconciliándolo con el árbol de una especie de referencia, o implícitamente, examinando aspectos que se correlacionan con la historia evolutiva de los genes estudiados, ej. patrones de presencia o ausencia entre especies o distancias evolutivas inesperadamente cortas o distantes.

Métodos filogenéticos explícitos[editar]

El objetivo de los métodos filogenéticos explícitos es comparar los árboles de genes de una especie con los de especies relacionadas. Las diferencias estadísticamente significativas pueden deberse a una transferencia genómica entre especies. Este es el caso si dos genes de diferentes especies muy distantes comparten un nodo de conexión ancestral reciente en el árbol genético. Este enfoque puede producir resultados más específicos que los métodos paramétricos porque es capaz de identificar tanto las especies implicadas como el momento y la dirección de la transferencia genética.

Los métodos filogenéticos comprenden desde métodos simples que identifican meras diferencias entre árboles de genes y de especies hasta modelos mecanísticos que infieren posibles secuencias de eventos de transferencia. Los métodos de espectro genómico adoptan una estrategia intermedia consistente en deconstruir un árbol genético en partes más pequeñas hasta que cada una corresponda al árbol de especies.

El éxito de los métodos filogenéticos explícitos depende de la exactitud del árbol genético y de especie utilizado, pero estos pueden ser difíciles de construir.[36]​ Incluso cuando los árboles utilizados son fiables, las filogenias en conflicto pueden ser el resultado de procesos evolutivos como duplicaciones y paridad en vez de tranferencia horizontal. Similarmente, en la presencia de una clasificación incompleta de linaje, los métodos filogenéticos explícitos pueden inferir erróneamente una transferencia genómica horizontal.[37]​ Esta es la razón por la cual algunos métodos explícitos basados en modelos prueban muchos escenarios evolutivos y evalúan sus predicciones mediante criterios de parsimonia o probabilísticos.

Pruebas de topologías[editar]

Las pruebas estadísticas de topología son útiles para detectar conjuntos de genes poco ajustados al árbol de referencia. Entre estos métodos se cuentan las pruebas de Kishino–Hasegawa (KH),[38]​ Shimodaira–Hasegawa (SH),[39]​ y Aproximadamente Imparcial (AU por su siglas en inglés Approximately Unbiased).[40]​ Consisten en calcular la probabilidad del alineamiento de la secuencia del gen cuando la topología del genoma de referencia se toma como la hipótesis nula.

El rechazo de la topología de referencia es una indicación de que la historia evolutiva para la familia del gen es inconsistente con el árbol de referencia. La transferencia genómica se infiere cuando las inconsistencias no pueden explicarse por otros efectos, como la pérdida o duplicación de genes. Las pruebas de topología no infieren cómo surgen las diferencias con los árboles de referencia; para esto se precisan otros algoritmos.

Técnicas de espectro genómico[editar]

Para poder localizar los eventos de transferencia genómica horizontal, las técnicas de espectro genómico descomponen un árbol genético en subestructuras, como biparticiones o cuartetos, e identifican las que son consistentes o inconsistentes con el árbol de la especie.

Biparticiones

Se denomina bipartición a cada uno de los subárboles desconectados —con nodos separados— generados a partir de un árbol de referencia. Si una bipartición está presente tanto en el árbol genético como en el de la especie estudiada, es compatible; si se detectan conflictos, estos pueden indicar transferencia genética o ser simplemente el resultado de la incertidumbre de la inferencia del árbol genético. Para reducir la incertidumbre, los análisis de bipartición se concentran típicamente en biparticiones muy probables estadísticamente.[41]​[42]​

Descomposición de cuartetos

Los cuartetos son árboles que consisten en cuatro hojas. En árboles bifurcados (completamente resueltos), cada rama interna induce un cuarteto cuyas hojas son subárboles del árbol original o hojas del árbol original. Si la topología de un cuarteto extraído del árbol de especies de referencia no es compatible con el árbol genético puede haberse dado una tranferencia genómica.[43]​ los métodos cartográficos de cuartetos son mucho más eficientes computacionalmente y se usan mucho para hallar eventos de transferencia genómica en bases de datos de cientos de genomas completos.[44]​[45]​

Poda e injerto de subárboles[editar]

El término «poda e injerto de subárboles» (subtree pruning and regrafting o SPR) engloba métodos mecanísticos para modelar eventos de transferencia genética horizontal. Consisten en eliminar una rama en el árbol de referencia (poda) e injertarla en otro extremo.[46]​ Cuando existen inconsistencias entre el árbol genético original y el árbol de referencia es posible obtener una topología consistente mediante una o más operaciones SPR aplicadas al árbol de referencia; esto permide identificar nodos que han experimentado transferencia genética, así como inferir los genomas de las especies donante y receptora.[42]​[47]​ Para evitar falsos positivos debido a la incertidumbre de la topología del árbol genético, se puede ignorar a priori extremos poco probables,[48]​ o calcular un criterio de optimalidad tras los cómputos.[49]​[50]​

El reto que posan estos métodos radica en encontrar el camino óptimo de edición, es decir, el que requiera el menor número de pasos,[51]​[52]​. Existen varias estrategias para resolver el problema. Por ejemplo, el algoritmo HorizStory reduce el problema primero eliminando los nodos consistentes;[53]​ las podas e injertos repetitivos reconcilian el árbol de referencia con el árbol genético y las ediciones óptimas son interpretadas como el resultado de transferencia genómica horizontal.

Métodos de reconciliación basados en modelos[editar]

La reconciliación de los árboles genético y de especies conlleva a graficar eventos evolutivos a árboles genéticos de una forma que los hace acordes al árbol de especies. Existen diferentes modelos de reconciliación, difiriendo en los tipos de eventos que toman en cuentan para explicar las incongruencias entre las topologías del árbol genético y de especie. Los primeros métodos modelaban exclusivamente transferencia horizontales (T).[46]​[49]​ Los más recientes también considera eventos de duplicación (D), pérdida (L), clasificación incompleta de linaje (ILS) o recombinación homóloga (HR). La dificulta es que permitiendo múltiples tipos de eventos, el número de posibles reconciliaciones incrementa rápidamente. Por ejemplo, la topología conglictiva de un árbol genético puede ser explicada en término de un solo eventos de TGH o varios eventos de duplicación y pérdidas. Ambas alternativas son consideradas posibles reconciliaciones dependiendo de la frecuencia de los eventos a lo largo del árbol de especies.

Métodos de reconciliación pueden depender de un encuadre de parsimonia o probabilístico para inferir el evento más probable, donde el costo relativo/probabilidad de eventos D, T, L pueden ser fijados a priori o estimados a partir de información.[54]​ El espacio de las reconciliaciones DTL y sus costos parsimonios—los cuales pueden ser muchos para familias de árboles de genes con varias copias—pueden ser explorados eficientemente a través de algortimos de programación dinámica.[54]​[55]​[56]​ En algunos programas, la topología del árbol genético puede ser mejorado donde era incierto que quedara como un evento evolutivo así como el alineamiento de la secuencia inicial.[55]​[57]​[58]​ Modelos más refinados toman en cuenta la frecuencia arbitraria de TGH entre linajes estrechamente relacionados,[59]​ reflejando la pérdida de la eficiencia de HR con la distancia filogenética,[60]​ por ILS,[61]​ o por el hecho de que el donador verdadero de la mayoría de la TGH pertenece a un linaje extinto o no muestreado.[62]​ Externsiones mayores de los modelos DTL están siendo desarrollados hacia una descripción integral del proceso de evolución del genoma. En particular, algunos de ellos consideran transferencia horizontales a arias escalas—modelando la evolución independiente de fragmente de genes[63]​ o reconociendo la coevolución de varios genes (ej. debido a una transferencia de intercambio) en y entre genomas.[64]​

Métodos filogenéticos implícitos[editar]

En contraste con los métodos filogenéticos explícitos que comparan la concordancia entre los árboles genético y de especies, los métodos filogenéticos implícitos comparan las distancias evolutivas o la similitud de las secuencias. Aquí, una distancia inesperadamente corta o grande desde un punto de referencia comparada con el promedio puede sugerir un evento de TGH. Como la construcción de un árbol no es necesaria, los enfoques implícitos tienden a ser más simples y rápidos que los métodos explícitos.

Sin embargo, los métodos implícitos pueden estar militados por las grandes diferencias entre la correcta filogenia subyacente y las distancias evolutivas consideradas. Por ejemplo, las secuencia más similar obtenida por el BLAST de mayor puntaje no es siempre las más cercana evolutivamente.[65]​

Mejor alineamiento de secuencia en una especie distante[editar]

Una manera simple de identificar eventos de TGH es buscando relaciones entre secuencias con altos puntajes en especies relacionadas de lejos. Por ejemplo, un análisis de los resultados de máxima correspondencia de secuencias de proteínas de la bacteria Thermotoga maritima revelaron que la mayoría de los resultados eran en archaeas en vez de en bacterias estrechamente relacionadas, sugiriendo una extensiva TGH entre las dos;[31]​ estas predicciones fueron después apoyadas por un análisis de las características estructurales de la molécula de ADN.[9]​

Sin embargo, este método está limitado a detectar eventos de TGH relativamente recientes. Además, si la TGH ocurrió en el ancestro común de dos o más especies incluidas en la base de datos, el resultado más cercano será dentro del clado y, por lo tanto, la TGH no será detectada por el método. Así, el límite de número mínimo de resultados foráneos más altos de BLAST para observar y decidir si un gen fue transferido es altamente dependiente de la cobertura taxonómica de las secuencia de las bases de datos. Por lo tanto, es posible que los parámetros experimentales deban ser definidos de manera ad hoc.[66]​

Discrepancia ente distancias de genes y especies[editar]

La hipótesis del reloj molecular plantea que genes homólogos evolucionaron a una velocidad aproximadamente constante en diferentes especies.[67]​ Si uno considera solamente genes homólogos relacionados a través de eventos de especiación (referidos como genes ortólogos), su árbol subyacente debería por definición corresponder al árbol de especies. Por lo tanto, asumiendo un reloj molecular, la distancia evolutiva entre genes ortólogos debería de ser aproximadamente proporcional al las distancias evolutivas entre sus especies respectivas. Si un grupo putativo contiene xenólogos (pares de genes relacionados a través de una TGH), la proporcionalidad de las distancias evolutivas puede ser que solo se mantenga entre los ortólogos y no los xenólogos.[68]​

Enfoques simples comparan la distribución de los puntajes de similitud entre secuencias particulares y sus contrapartes ortólogas en otras especies; TGH es inferida a partir de valores atípicos.[69]​[70]​ Los métodos DLIGHT (Inferencia basada en Probabilidad de la Distancia de Genes Horizontalmente Transferidos o en inglés 'Distance Likelihood-based Inference of Genes Horizontally Transferred') más sofisticados consideran simultáneamente el efecto de la TGH en todas las secuencias entre grupos de ortólogos putativos:[6]​ si la prueba de proporción de probabilidad de la hipótesis de TGH contra una hipótesis de un evento no de TGH es significativa, un evento de TGH putativo es inferido. Además, este método permite la inferencia de un donador y receptor potencial dando una estimación del tiempo desde el último evento de TGH.

Perfiles filogenéticos[editar]

Un grupo de genes ortólogos o homólogos puede ser analizado en término de la presencia o ausencia de miembros del grupo en los genomas de referencia; estos patrones son llamados.[71]​ Para encontrar eventos de TGH, los perfiles filogenéticos son examinados para encontrar una distribución inusual de los genes. La ausencia de un homólogo en algunos miembros del grupo de especies estrechamente relacionadas indica que el gen analizado pudo haber llegado vía un evento de TGH. Por ejemplo, las tres cepas facultativamente simbióticas de Frankia son de diferentes tamaños: 5.43 Mpb, 7.50 Mpb y 9.04 Mpb, dependiendo del rango de receptores.[72]​ Porciones marcadas de genes de cepas específicas no tuvieron un resultado significante en la base de datos de referencia, y fueron posiblemente adquiridas por TGH de otras bacterias. Similarmente, las tres cepas diversamente fenotípicas de Escherichia coli (uropatogénica, enterohemorrágica y benigna) comparten cerca del 40% del acervo génico total combinado, mientras que el otro 60%son genes específicos de la cepa y consecuentemente candidatos a TGH.[73]​ Más evidencias para estos genes resultando de TGH fue el inesperado patrón de uso preferencial de codones de los genes fundamentales y la falta de una conservación del orden genético (conservación del orden es típico de genes evolucionados verticalmente).[73]​ La presencia/ausencia de homólogos (o su conteo efectivo) puede ser utilizado por programas para reconstruir el escenario evolutivo más probable al igual que el árbol de especies. Como con los métodos de reconciliación, esto puede ser obtenido a partir de estimaciones de parsimonia[74]​ o probabilísticas del número de eventos de ganancias o pérdidas.[75]​[76]​ Modelos pueden ser hechos más complejos por procesos aditivos, como la truncación de genes,[77]​ pero también modelando la heterogeneidad de la proporción de ganancias y pérdidas en diferentes linajes[78]​ y/o en familias de genes.[76]​[79]​

Agrupaciones de sitios polimórficos[editar]

Los genes son comúnmente considerados como las unidades básicas transferidas a través de eventos de TGH. Sin embargo, es posible que ocurra la TGH dentro de genes. Por ejemplo, ha sido demostrado que la transferencia hosrizontal entre especies relacionadas estrechamente resulta en más intercambios de fragmentos de marcos abiertos de lectura,[80]​[81]​ un tipo de transferencia llamada conversión genética, mediada por recombinación homóloga. El análisis de un grupo de cuatro cepas de Escherichia coli y dos de Shigella flexneri reveló que las secuencias comunes alas seis cepas contenían sitios polimórficos, consecuencia de recombinación homóloga.[82]​ Agrupaciones de sitios polimórficos en exceso pueden ser utilizadas para detectar ADN recombinado con relativos distantes.[83]​ Este método de detección es, sin embargo, restringido a sitios en común para todas las secuencias analizadas, limitando el análisis a un grupo de organismo estrechamente relacionados.

Evaluación[editar]

La existencia de diversos métodos para inferir transferencia genómica horizontal plantea la cuestión de cómo validar inferencias individuales y cómo comparar los diferentes métodos.

Como la verdadera historia evolutiva no puede ser establecida con seguridad, es difícil obtener un conjunto de datos de referencia. Además, los diferentes métodos suelen identificar diferentes genes adquiridos por transferencia horizontal[84]​[85]​ y no está claro si hay alguna forma de combinar los resultados — por intersección, unión, etc.— que minimice la proporción de falsos positivos y falsos negativos.[1]​

Los métodos paramétricos y filogenéticos aprovechan diferentes fuentes de información; es, por lo tanto, más difícil hacer aseveraciones generales sobre su desempeño relativo. No obstante, se pueden utilizar argumentos conceptuales. Mientras que los métodos paramétricos están limitados al análisis de genomas únicos o en parejas, los métodos filogenéticos otorgan un encuadre natural para tomar ventaja de la información contenida en múltiples genomas. En muchos casos, segmentos de genomas inferidos como TGH basados en su composición anómala pueden ser reconocidos como tal con base en análisis filogenéticos o a través de la mera ausencia en genomas de organismo relacionados. Además, los métodos filogenéticos dependen de modelos explícitos de la evolución de la secuencia, lo que implica una parte bien entendida para los parámetros de inferencia, pruebas de hipótesis y selección de modelos. Esto se refleja en la literatura, la cual tienden a a favorecer los métodos filogenéticos como prueba estándar para la TGH.[86]​[87]​[88]​[89]​ El uso de métodos filogenéticos parece ser la preferencia, especialmente dado el incremento en el poder computacional acompañado de mejoras de algoritmos que los han hecho más manejables,[90]​[62]​ y que cada vez es más la cantidad de genomas muestreados que dan más poder a estas pruebas.

Considerando los métodos filogenéticos, varios enfoques que validan inferencias de TGH individuales y métodos de evaluación comparativa han sido adoptados, típicamente dependiendo de varias formas de simulación. Como la verdad es conocida en similación, el número de falsos positivos y de falsos negativos es fácil de calcular. Sin embargo, simular información no resuelve el problema porque la verdadera extensión de la TGH en la naturaleza permanece en gran parte desconocida y especificar velocidades de TGH en el modelo de simulación es siempre arriesgado. No obstante, estudios que involucran la comparación de varios métodos filogenéticos en un encuadre de simulación podría dar un ensayo cuantitativo de sus desempeños respectivos y por lo tanto ayudar a un biólogo a elegir objetivamente las herramientas correctas.[50]​

Herramientas estándar que simulan la evolución de la secuencia en árboles como INDELible[91]​ o PhyloSim[92]​ pueden ser adaptados para simular TGH. Los eventos de TGH cauan que árboles genéticos importantes entre en conflicto con el árbol de especies. Estos eventos pueden ser simulados a través de SPR del árbol de especies.[48]​ Sin embargo, es importante simular la información que es suficientemente realista para ser representativo del reto de verdaderos bancos de información, y simulación bajo modelos complejos son lo preferible. Un modelo fue desarrollado para simular árboles genéticos con el proceso de substitución heterogénea además de la ocurrencia de la transferencia y tomando en cuenta el hecho de que la transferencia puede llegar de linajes que ahora están extintos.[93]​ Alternativamente, el simulador de la evolución genómica ALF[94]​ genera directamente familias de genes sujetas a TGH tomando en cuenta un gran rango de fuerzas evolutivas como base, pero en el contexto de un genoma completo. Dadas secuencias simuladas que tienen TGH, el análisis de estas secuencias utilizando los métodos de interés y comparación de sus resultados con la verdad conocida permite estudiar su desempeño. Similarmente, los métodos de pruebas en secuencias que se abe que no hay TGH permite que el estudio no tenga falsos positivos.

Simulación de eventos de TGH puede ser realizada por la manipulación de las mismas secuencias biológicas. Genomas de quimeras artificiales pueden ser obtenidos insertando genes foráneos conocidos a posiciones aleatorias del genoma del receptor.[95]​[96]​[97]​[98]​ Las secuencias del donador son insertadas al receptor sin cambios o pueden ser evolucionadas a través de siulación,[6]​ ej. usando los métodos descritos anteriormente.

Una importante advertencia de las simulaciones como forma de comparar los diferentes métodos es que la simulación está basada en suposiciones simplificadas que pueden favorecer ciertos métodos.[99]​

Véase también[editar]

Referencias[editar]

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